Nobelovci su osvijetlili cirkadijske ritmove

"Ključni četvrti dobitnik ovdje je ... mala muha", rekao je Hall. Slika putem Lynn Ketchum / Flickr.

Autor Carrie L. Partch, Sveučilište u Kaliforniji, Santa Cruz

Cirkadijski ritmovi kontroliraju kada smo svakog dana fizički i psihički na vrhuncu performansi, držeći svoj život da otkucava vremenom sa Zemljinim dnevnim i noćnim ciklusom. Ovogodišnju Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu dodijelila su trojica američkih znanstvenika, Jeffrey Hall i Michael Rosbash sa Sveučilišta Brandeis i Michael Young sa Sveučilišta Rockefeller, za osvjetljavanje načina na koji se svaki dan mjeri vrijeme u biološkim sustavima, uključujući naša vlastita tijela.

Od Darwinove lipe na otocima Galapagos do modernih stanovnika grada, organizmi se prilagođavaju svom okolišu. Redovni 24-satni ciklusi dana i noći na Zemlji doveli su do evolucije bioloških satova koji se nalaze unutar naših stanica. Ovi satovi pomažu nam da nesvjesno odaberemo najbolje vrijeme za odmor, traženje hrane ili predviđanje opasnosti ili predanja.

Područje suvremene cirkadijanske biologije započelo je 1970-ih, kada su genetičar Seymour Benzer i njegov student Ron Konopka poduzeli revolucionarnu studiju kako bi pronašli gene koji kodiraju biološku vremensku plodnu muhu. S tim genom u svojim vidicima laboratoriji Hall, Rosbash i Young su pokrenuli molekularno doba cirkadijanske biologije dok su razdvajali molekularne mehanizme biološkog čuvanja vremena.

Ličinke drozofila bile su laboratorijski predmet ranog istraživanja cirkadijanskog sata. Slika putem IrinaK / Shutterstock.com.

Zašto muhe?

Za početak, Benzer i Konopka izveli su jednostavan eksperiment: praćenjem kada će voćna muha Drosophila melanogaster izaći iz slučaja zjenice. Ovaj razvojni proces, nazvan eklozija, poslužio je kao snažno sredstvo za proučavanje kompliciranog biološkog procesa cirkadijanskih ritmova. Budući da se Drosophila pupae pojavljuju samo u određeno doba dana, Konopka je mogao mjeriti vremenski razmak između krugova eklozije za različite sojeve muva i prepoznati one koji imaju loš sat. Izoliranjem sojeva muha s vremenskim problemima, nadali su se da će se moći uključiti u relevantne gene koji su kontrolirali ovaj unutarnji sat.

Na kraju je Konopka pronašao tri mutirana soja: jedan koji je imao kratak, 19-satni dan; jedan s dugim, 28-satnim danom; i jedan mutant za koji se činilo da uopće nema sat. Pomoću genetskih alata, uspio je pokazati da se svaka odgovorna mutacija vrlo blizu nalazi na istom kromosomu, sugerirajući da su sve smještene unutar jednog gena, koji su Benzer i Konopka nazvali razdobljem zbog očite kontrole nad satom.

Potom je utrka nastavljena, a 1984. godine dva tima napokon su identificirala ovo takozvano gensko razdoblje gena u mušicama: laboratoriji Jeffrey Hall i Michael Rosbash koji su usko surađivali u Brandeisu, i laboratorij Michaela Younga u Rockefelleru.

S genom u ruci, ove su skupine tada imale za cilj ustanoviti kako se razdoblje uklapa u biološki sat. Prvi trag došao je kada su Jeffrey Hall i Michael Rosbash otkrili da se protein kodiran ovim genom (zvan PER) povećavao tijekom noći, a tijekom dana smanjio, sugerirajući da razine proteina mogu nekako prenijeti vremensku informaciju ostatku stanice.

Biološke petlje i timeri

Ako samo zamislite kako biološki sat najbolje može pratiti vrijeme tijekom dana, možete skočiti na mentalnu sliku časovnika sa satom. Pijesak s vremenom postupno nestaje; kada sav pijesak nestane, to bi moglo signalizirati da se postupak započinje iznova. Je li PER tvar zadržala biološko vrijeme postupnim mijenjanjem tijekom dana?

Do jednog ključnog uvida došlo je kada su Hall i Rosbash zaključili da ovaj PER protein zapravo može blokirati aktivnost gena u razdoblju, isključujući se svaki dan. Kako se razine PER-a tijekom noći povećavaju, stvarat će se sve manje novih PER proteina. S vremenom razina proteina opada i proces počinje iznova. To se naziva petljom negativne povratne informacije. To je istog tipa biološkog balansiranja koji sve u tijelu drži od razine šećera u krvi do vaših cirkadijanskih ritmova.

Ova vrsta negativnih povratnih informacija slična je načinu na koji termostat kontrolira temperaturu u sobi. Ako temperatura padne ispod zadane vrijednosti, termostat uključuje grijač. Kad se u sobi previše nazdravlja, termostat isključuje peć. Ovdje se negativna povratna informacija nakupljanja topline radi na kontroli grijanja i odr aavanju stalne temperature.

Zamislite da ovaj postupak morate ponavljati iznova i iznova svakog dana s gotovo preciznim vremenskim razmakom. Biološki satovi koriste negativne povratne informacije o bjelančevinama sata poput razdoblja da se ponovo uključe i isključe svaka 24 sata. Dodatnim istraživanjima u Young laboratoriju identificirani su drugi ključni geni koji su nazvani Bezvremenski i Dvostruki Vrijeme koji se uklapaju u ovu zagonetku kontrolirajući kako PER putuje po ćeliji i svaki se dan isključuje.

Dijelom po dio, počevši razumijevati biološke mehanizme naših živih kazaljki na satu. Slika putem Williama Warbyja.

Montiranje zupčanika u molekularne satove

Rad u posljednja dva desetljeća zaokružio je puno dublje razumijevanje cirkadijanskih ritmova kako bi pokazao kako većina organizama ima satove na temelju petlja za povratne informacije slične drosophili . Rosbash s laboratorij je identificirao dio proteina PER poznat kao PAS domene koje danas nalazimo u mnogim proteinima sata, od gljiva i biljaka do ljudi. PAS domene pomažu bjelančevinama sata poput PER-a da se povežu sa svojim partnerima u kontroli negativne povratne veze.

Uspoređujući razlike u strukturi PER PAS domena Drosophila i miševa, znanstvenici sada počinju učiti kako se proteini cogs molekulskog sata zajedno sjedinjuju kako bi rekli vrijeme. Razumijevanje cirkadijanskih ritmova u atomskoj rezoluciji poput ove omogućava nam da objasnimo kako novootkrivene mutacije u PER-u dovode do promjene vremena takta i otvaraju vrata terapeuticima koji bi mogli iskoristiti snagu cirkadijanskih ritmova za poboljšanje ljudskog zdravlja.

Živjeti sa svojim satom i njegovim prirodnim ritmovima

Sada imamo mnogo veću zahvalnost za središnju ulogu koju cirkadijski ritmovi igraju u koordiniranju našeg života sa Zemljinim danom, kontrolirajući sve, od vašeg metabolizma do vremena spavanja. Young s laboratorij nedavno je identificirao prevladavajuću mutaciju u genu ljudskog sata, kriptohrom 1, koji produljuje stanični sat i otežava ustajanje u krevet prije ponoći. Procjenjuje se da je ovaj naslijeđeni gen "noćne sove" prilično uobičajen, a nalazi se u gotovo 1 od 75 nas.

Razumijevanje snažne regulacije biologije cirkadijanskim ritmovima počinje dovesti do dalekosežnih promjena u politici. Na primjer, umjesto da proizvoljno forsiraju naš raspored spavanja u rutine koje zahtijevaju rano jutarnje vrijeme buđenja, neki istraživači pokazuju da se prilagođavanje našeg rasporeda tako da odgovara našim prirodnim ritmovima može isplatiti na poslu i u školi. To se posebno odnosi na adolescente koji imaju prirodnu sklonost "noćnoj sovi" - odgoda početka školskog sata za samo jedan sat može značajno poboljšati školske uspjehe.

Znanost je sada dovoljno daleko u našem razumijevanju cirkadijanskih satova koje istraživači rade na optimizaciji rasporeda rada i spavanja s obzirom na našu biologiju na umu. A sve ove inovacije u politici izgrađene su na temelju istraživanja Nobelove nagrade s tim sitnim voćnim mušicama.

Carrie L. Partch, izvanredna profesorica za fizičke i biološke znanosti, Sveučilište u Kaliforniji, Santa Cruz

Ovaj je članak prvotno objavljen u časopisu The Conversation. Pročitajte izvorni članak.